Osimertinibe comparado a Erlotinibe Gefitinibe ou quimioterapia para tratamento de carcinoma pulmonar de células não pequenas com mutação do gene do receptor do fator de crescimento epidérmico (EFGR): revisão rápida / Osimertinib compared to erlotinib, gefitinib or chemotherapy for the treatment of non-small cell pumonary carcinoma with epidermal growth factor receptor (EFGR) gene mutation: rapid review

Mesilato de osimertinibe, gefitinibe, erlotinibe, quimioterapia padrão. Indicação: Câncer de pulmão de células não pequenas com mutação do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR). Pergunta: Mesilato de osimertinibe é mais eficaz e seguro que gefitinibe, erlotinibe ou quimioterapia para os desfechos de sobrevida global, sobrevida livre de progressão e de segurança no tratamento de carcinoma pulmonar de células não pequenas com mutação do EGFR? Métodos: Levantamento bibliográfico foi realizado na base de dados PUBMED e EPISTEMONIKOS, seguindo estratégias de buscas predefinidas. Foi feita avaliação da qualidade metodológica das revisões sistemáticas com a ferramenta AMSTAR-2 (Assessing the Methodological Quality of Systematic Reviews Version 2). Resultados: Foram selecionadas duas revisões sistemáticas que atenderam aos critérios de elegibilidade. Conclusão: Mesilato de osimertinibe é mais eficaz do que gefitinibe ou erlotinibe na melhora da sobrevida global e da sobrevida livre de progressão em pacientes virgens de tratamento. Em pacientes previamente tratados, o mesilato de osimertinibe não é superior à quimioterapia padrão à base de platina no prolongamento da sobrevida global, mas é mais eficaz no aumento da sobrevida livre de progressão. Para câncer avançado, mesilato de osimertinibe não é mais eficaz do que a quimioterapia com ou sem pemetrexede para prolongar a sobrevida global, mas é mais eficaz em melhorar a sobrevida livre de progressão. Gefitinibe combinado com quimioterapia à base de pemetrexede foi superior à quimioterapia com ou sem pemetrexede na melhora da sobrevida global e da sobrevida livre de progressão

Osimertinib mesylate, gefitinib, erlotinib, standard chemotherapy. Indication: Non-small cell lung cancer with epidermal growth factor receptor (EGFR) mutation. Question: Is osimertinib mesylate more effective and safer than gefitinib, erlotinib or chemotherapy for overall survival, progression-free survival and safety outcomes in the treatment of non-small cell lung cancer with EGFR mutation? Methods: A bibliographic search was done in the PUBMED and EPISTEMONIKOS database, following predefined search strategies. The methodological quality of systematic reviews was evaluated using the Assessing the Methodological Quality of Systematic Reviews Version 2 tool. Results: Two systematic reviews were selected because they met the eligibility criteria. Conclusion: Osimertinib mesylate is more effective than gefitinib or erlotinib in improving overall survival and progression-free survival in treatment-naive patients. In previously treated patients, osimertinib mesylate is not superior to standard platinum-based chemotherapy in prolonging overall survival, but it is more effective in increasing progression-free survival. For advanced cancer, osimertinib mesylate is not more effective than chemotherapy with or without pemetrexed in prolonging overall survival, but it is more effective in improving progression-free survival. Gefitinib combined with pemetrexed-based chemotherapy was superior to chemotherapy with or without pemetrexed in improving overall survival and progression-free survival

Stereotactic body radiotherapy versus surgery for early-stage non-small cell lung cancer: an updated meta-analysis involving 29,511 patients included in comparative studies / Radioterapia estereotáxica corporal vs. cirurgia para câncer de pulmão de células não pequenas em estágio inicial: meta-análise atualizada envolvendo 29.511 pacientes incluídos em estudos comparativos

ABSTRACT Objective: To evaluate the efficacy of stereotactic body radiotherapy (SBRT) versus surgery for early-stage non-small cell lung cancer (NSCLC) by means of a meta-analysis of comparative studies. Methods: Following the Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses and Meta-analysis of Observational Studies in Epidemiology guidelines, searches were performed on PubMed, MEDLINE, Embase, and Cochrane Library for eligible studies. The meta-analysis compared the hazard ratios (HR) for overall survival (OS), cancer-specific survival (CSS), and local control (LC). Subgroup and meta-regression analyses evaluated the association of extent of surgical resection, study publication year, tumor staging, propensity score matching, proportion of chemotherapy use, and proportion of pathological lymph node involvement with CSS and OS. Results: Thirty studies involving 29,511 patients were included (surgery group: 17,146 patients and SBRT group: 12,365 patients). There was a significant difference in favor of surgery vs. SBRT in the 3-year OS (HR = 1.35; 95% CI: 1.22-1.44; I2 = 66%) and 3-year CSS (HR = 1.23; 95% CI: 1.09-1.37; I2 = 17%), but not in the 3-year LC (HR = 0.97; 95% CI: 0.93-1.08; I2 = 19%). In the subgroup analysis for OS, no significant difference between surgery and SBRT groups was observed in the T1N0M0 subgroup (HR = 1.26; 95% CI: 0.95-1.68; I2 = 0%). In subgroup analysis for CSS, no significant difference was detected between the sublobar resection subgroup and the SBRT group (HR = 1.21; 95% CI: 0.96-1.53; I2 = 16%). Conclusions: Surgery generally resulted in better 3-year OS and CSS than did SBRT; however, publication bias and heterogeneity may have influenced these findings. In contrast, SBRT produced LC results similar to those of surgery regardless of the extent of surgical resection. These findings may have important clinical implications for patients with comorbidities, advanced age, poor pulmonary reserve, and other factors that may contraindicate surgery.

RESUMO Objetivo: Avaliar a eficácia da stereotactic body radiotherapy (SBRT, radioterapia estereotáxica corporal) vs. cirurgia para câncer de pulmão de células não pequenas em estágio inicial por meio de uma meta-análise de estudos comparativos. Métodos: Seguindo as diretrizes Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses e Meta-analysis of Observational Studies in Epidemiology, foram realizadas buscas no PubMed, MEDLINE, Embase e Cochrane Library por estudos elegíveis. A meta-análise comparou as razões de risco (RR) para sobrevida global (SG), sobrevida específica para câncer (SEC) e controle local (CL). As análises de subgrupo e metarregressão avaliaram a associação de extensão da ressecção cirúrgica, ano de publicação do estudo, estadiamento do tumor, correspondência de escore de propensão, porcentagem de quimioterapia e porcentagem de acometimento linfonodal com SEC e SG. Resultados: Trinta estudos envolvendo 29.511 pacientes foram incluídos (grupo cirurgia: 17.146 pacientes e grupo SBRT: 12.365 pacientes). Houve diferença significativa a favor da cirurgia vs. SBRT na SG em 3 anos (RR = 1,35; IC95%: 1,22-1,44; I2 = 66%) e na SEC em 3 anos (RR = 1,23; IC95%: 1,09-1,37; I2 = 17%), mas não no CL em 3 anos (RR = 0,97; IC95%: 0,93-1,08; I2 = 19%). Na análise de subgrupo para SG, nenhuma diferença significativa entre os grupos cirurgia e SBRT foi observada no subgrupo T1N0M0 (RR = 1,26; IC95%: 0,95-1,68; I2 = 0%). Na análise de subgrupo para SEC, nenhuma diferença significativa foi detectada entre o subgrupo ressecção sublobar e o grupo SBRT (RR = 1,21; IC95%: 0,96-1,53; I2 = 16%). Conclusões: A cirurgia geralmente resultou em melhor SG e SEC em 3 anos do que a SBRT; no entanto, viés de publicação e heterogeneidade podem ter influenciado esses achados. Já a SBRT produziu resultados de CL semelhantes aos da cirurgia, independentemente da extensão da ressecção cirúrgica. Esses achados podem ter implicações clínicas importantes para pacientes com comorbidades, idade avançada, baixa reserva pulmonar e outros fatores que possam contraindicar a cirurgia.

The ratio between the whole-body and primary tumor burden, measured on 18F-FDG PET/CT studies, as a prognostic indicator in advanced non-small cell lung cancer / A relação entre a carga de doença de corpo inteiro e lesão primária medida em estudos de 18F-FDG PET/CT como um indicador prognóstico em câncer de pulmão não pequenas células avançado

Abstract Objective: To determine whether the whole-body tumor burden, as quantified by 18F-fluorodeoxyglucose positron-emission tomography/computed tomography (18F-FDG PET/CT), is a prognostic indicator in advanced (stage III or IV) non-small cell lung cancer (NSCLC). Materials and Methods: This was a prospective study in which we evaluated 18F-FDG PET/CT staging parameters to quantify tumor burdens in patients with stage III or IV NSCLC. The following parameters were evaluated for the whole body (including the primary tumor) and for the primary tumor alone, respectively: maximum standardized uptake volume (wbSUVmax and tuSUVmax); metabolic tumor volume (wbMTV and tuMTV); and total lesion glycolysis (wbTLG and tuTLG). To determine whether the 18F-FDG PET/CT parameters were associated with overall survival (OS) and progression-free survival (PFS), we evaluated the wbSUVmax/tuSUVmax, wbMTV/tuMTV, and wbTLG/tuTLG ratios. Results: 18F-FDG PET/CT was performed for staging in 52 patients who were followed for a median of 11.0 months (mean, 11.7 months). The estimated median PFS and OS were 9.6 months and 11.6 months, respectively. In the univariate analysis, OS was found to correlate significantly with wbTLG (hazard ratio [HR] = 1.001; 95% confidence interval [95 CI]: 1.000-1.001; p = 0.0361) and with the wbTLG/tuTLG ratio (HR = 1.705; 95% CI: 1.232-2.362; p = 0.0013). In the multivariate analysis, only the wbTLG/tuTLG ratio was independently associated with OS (HR = 1.660; 95% CI: 1.193-2.310; p = 0.0027). Conclusion: The wbTLG/tuTLG ratio is an independent prognostic indicator of OS in advanced-stage NSCLC.

Resumo Objetivo: Avaliar se a carga metabólica tumoral do corpo inteiro medida na tomografia por emissão de pósitrons/tomografia computadorizada com 18F-fluordesoxiglicose (18F-FDG PET/CT) é um indicador prognóstico em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) em estágio avançado (estágio III ou IV). Materiais e Métodos: Avaliamos, prospectivamente, a carga tumoral na 18F-FDG-PET/CT de estadiamento em pacientes com CPCNP avançado. Os parâmetros avaliados do tumor primário (tu) e do corpo inteiro (wb) (incluindo o primário) foram: SUV máximo (wbSUVmax e tuSUVmax), volume metabólico tumoral (wbMTV e tuMTV), glicólise total da(s) lesão(ões) (wbTLG e tuTLG), além das seguintes razões: wbSUVmax/tuSUVmax, wbMTV/tuMTV e wbTLG/tuTLG. Os parâmetros medidos na 18F-FDG-PET/CT, variáveis clínicas e patológicas foram correlacionados com a sobrevida global (SG) e a sobrevida livre de progressão (SLP). Resultados: 18F-FDG-PET/CT foi realizada em 52 pacientes (tempos mediano/médio de sobrevida = 11,0/11,7 meses). A SLP mediana foi de 9,6 meses e a SG foi de 11,6 meses. Houve correlação significativa da wbTLG (hazard ratio [HR] = 1,001; intervalo de confiança de 95% [IC 95%]: 1,000-1,001; p = 0,0361) e wbTLG/tuTLG (HR = 1,705; IC 95%: 1,232-2.362; p = 0,0013) com a SG. Na análise multivariada, a razão wbTLG/tuTLG associou-se independentemente com a SG (HR = 1,660; IC 95%: 1,193-2,310; p = 0,0027). Conclusão: A razão wbTLG/tuTLG é um indicador prognóstico independente de SG em CPCNP avançado.

Correlação entre os desfechos do tratamento com nivolumabe e a resposta imune e infamatória em pacientes portadores de melanoma e câncer de pulmão / Correlation between nivolumab treatment outcomes and immune and inflammatory response in melanoma and lung cancer patients

Introdução: A imunoterapia mudou radicalmente o panorama do tratamento do câncer nos últimos 10 anos. O bloqueio dos checkpoints imunológicos CTLA-4 e PD-1/PD-L1, proporcionou respostas duradouras em vários tipos de tumores, incluindo o câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) e o melanoma. Infelizmente, uma grande parcela de pacientes não se beneficia da terapia com os inibidores de checkpoint imunológico (ICI) e, apesar do bom perfil de toxicidade, os eventos adversos podem ser graves. Portanto, biomarcadores para identificar os pacientes com maior probabilidade de se beneficiar da imunoterapia são urgentemente necessários. Objetivo: Identificar um perfil de expressão gênica e um padrão de infiltrado celular imune associado à resposta tumoral e desfechos clínicos em uma coorte de pacientes com CPCNP e melanoma metastáticos tratados com nivolumabe. Casuística e Métodos: Foram incluídos os pacientes com CPCNP (20) e melanoma (28) metastáticos tratados com nivolumabe em segunda linha ou posterior no A.C.Camargo Cancer Center, São Paulo, Brasil, de 2014 a 2016, dentro dos respectivos Programas de Acesso Expandido (EAP). Posteriormente, foram incluídas amostras adicionais de pacientes com CPCNP (10) e melanoma (6) tratados com nivolumabe na mesma instituição, porém fora do EAP. As amostras de tecidos parafinados obtidas antes do início do ICI foram selecionadas e tiveram o RNA extraído. A expressão de 41 genes envolvidos com resposta imune (CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCL19, CCL21, CD247, CD274, CD3D, CD8A, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CXCL13, CXCR6, DDX58, EOMES, FOXP3, GATA3, GZMA, GZMB, HLA-DRA1, HLAE-DRA1, IDO1, IFNG, IL10, IRF1, IRF3, IRF7, LAG3, MAVS, NKG7, PDCD1, PFR1, PTPRC, STAT1, TBX21, TGFB, TIGIT, TMEM17, TNFA) foi analisada por RT-qPCR na plataforma Taq-Man Low-Density Array (TLDA). A composição do infiltrado inflamatório está sendo avaliada por imunofluorescência usando a tecnologia Zenon (Thermo Fisher). Os dados demográficos e os resultados do tratamento foram coletados retrospectivamente dos prontuários médicos. A resposta ao tratamento foi avaliada por RECIST 1.1 e os pacientes foram ainda categorizados, segundo a resposta ao tratamento, em: respondedores (R) [resposta completa (RC), resposta parcial (RP) e doença estável (DE) maior que 6 meses] ou não respondedores (NR) [DE < 6 meses e progressão da doença (PD)]. A resposta ao tratamento foi correlacionada com a expressão gênica de cada gene isolado usando o teste de Wilcoxon-MannWhitney e regressão logística, e para todo o conjunto de genes, meio de uma clusterização hierárquica não supervisionada. A análise do infiltrado inflamatório está em andamento. Resultados: Na coorte de CPCNP, a idade mediana do início do nivolumabe foi de 58,5 anos. Quinze pacientes (50%) eram do sexo masculino, 80% tinham boa performance clínica (ECOG 0-1), 63,3% apresentavam doença metastática ao diagnóstico e 76,6% era fumante ou exfumante. O adenocarcinoma foi a histologia mais comum (80%), e apenas 4 pacientes tiveram uma mutação driver detectada. O nivolumabe foi administrado como segunda ou terceira linha de tratamento em 73% dos casos. Após um acompanhamento mediano de 43 meses, a SLP mediana foi de 3 meses (IC 95%, 1,14-4,85) e a SG mediana foi de 16 meses (IC 95%, 10,9- 21,01). Os pacientes respondedores ao nivolumabe corresponderam a 36,6%. De todos os genes avaliados, os genes TIGIT, STAT1, CD8A, CXCL9, IRF1, CCL5, PTPRC, IL10 e LAG3 associaram-se com resposta e compõem a assinatura gênica capaz de identificar os indivíduos que respondedores. Os pacientes com valor alto da assinatura gênica apresentaram SG e SLP significativamente maiores. Na coorte de melanoma, a idade mediana ao início do nivolumabe foi de 60 anos. Houve um discreto predomínio do sexo masculino (58%), 70% dos pacientes eram brancos, 73,5% foi diagnosticado com doença em estágio inicial ou localmente avançado e 97% possuía ECOG 0-1. O nivolumabe foi administrado na segunda ou terceira linha em 64% dos casos. O tempo de seguimento mediano foi de 50 meses, a SLP mediana com o nivolumabe foi de 5,0 meses (IC 95%, 2,93 ­ 7,06) e a SG mediana de 21 meses (IC 95%, 12,67 ­ 29,32). Aproximadamente 44% dos pacientes com melanoma responderam ao anti-PD-1. No grupo de melanoma, a expressão de CCL19, CCL21, CCL5, CD274, CD3D e NKG7 correlacionou-se com a resposta ao nivolumabe e tais genes foram analisados em conjunto em uma assinatura genética. Os pacientes com alto valor da assinatura gênica apresentaram SG. Conclusão: Utilizando os genes que selecionamos, fomos capazes de identificar assinaturas de expressão gênica em cada coorte associadas à resposta ao nivolumabe, que também se associaram com SG e SLP.

Introduction: Immunotherapy has dramatically changed the treatment landscape of cancer in the last 10 years. Blockade of the immune checkpoints CTLA-4 and PD-1/PD-L1, provided long durable responses in many tumor types, including non-small cell lung cancer (NSCLC) and melanoma. Unfortunately, a high proportion of patients do not benefit from immune checkpoint inhibitors (ICI) and, despite an overall acceptable toxicity profile, adverse events can be severe. Therefore, biomarkers to identify patients most likely to benefit from immunotherapy are urgently needed. Objectives: To identify a gene expression profile and a pattern of immunwe cell infiltration associated with tumor response and clinical outcomes in a cohort of patients with metastatic NSCLC and melanoma treated with nivolumab. Methods: Patients with metastatic NSCLC (20) and melanoma (28) treated with nivolumab in second or further line at the A.C.Camargo Cancer Center, São Paulo, Brazil, from 2014 to 2016, were included within the respective Expanded Access Programs (EAP). Subsequently, additional samples were selected from patients with NSCLC (10) and melanoma (6) treated with nivolumab at the same institution, but outside the EAP. RNA was extracted from FFPE samples obtained prior to ICI. The expression of 41 genes involved with immune response (CCL2, CCL3, CCL4, CCL5, CCL19, CCL21, CD247, CD274, CD3D, CD8A, CXCL9, CXCL10, CXCL11, CXCL13, CXCR6, DDX58, EOMES, FOXP3, GATA3, GZMA, GZMB, HLA-DRA1, HLAE-DRA1, IDO1, IFNG, IL10, IRF1, IRF3, IRF7, LAG3, MAVS, NKG7, PDCD1, PFR1, PTPRC, STAT1, TBX21, TGFB, TIGIT, TMEM17, TNFA) was analyzed by RT-qPCR in a TaqMan Low-Density Array platform (TLDA). The composition of the inflammatory infiltrate is being assessed by immunofluorescence using Zenon immunolabeling technology (Thermo Fisher). Demographic data and treatment outcomes were collected retrospectively from medical records. Treatment response was assessed by RECIST 1.1 and patients were further categorized in responder (R) [complete response (CR), partial response (PR) and stable disease (SD) greater than 6 months.] or non-responder [SD less than 6 months and disease progression (DP)]. The association between response to treatment and gene expression was investigated with a Wilcoxon-Mann-Whitney test, for each isolated gene, and through unsupervised hierarchical clusterization, for the whole gene set. The analysis of the inflammatory infiltrate is still ongoing. Results: In the NSCLC cohort, the median age at nivolumab initiation was 58.5 years. Fifteen patients (50%) were male, 80% had good performance status (ECOG 0-1), 63.3% had metastatic disease at diagnosis and 76.6% were smokers or former smokers. Adenocarcinoma was the most common histology (80%), and only 4 patients had a driver mutation detected. Nivolumab was administered as second or third line of treatment in 73% of cases. After a median follow-up of 43 months, the median PFS was 3 months (95% CI, 1.14-4.85) and the median OS was 16 months (95% CI, 10.9-21.01). Patients responding to nivolumab corresponded to 36.6%. Of all the genes evaluated, TIGIT, STAT1, CD8A, CXCL9, IRF1, CCL5, PTPRC, IL10 and LAG3 genes were associated with response to nivolumab and were included in a genetic signature that identified those patients who benefited from treatment. Patients with high gene signature value had significantly longer OS and PFS. In the melanoma cohort, the median age at onset of nivolumab was 60 years. There was a slight predominance of males (58%), 70% of the patients were white, 73.5% were diagnosed with early or locally advanced disease and 97% had ECOG 0-1. Nivolumab was administered in the second or third line in 64% of cases. The median follow-up time was 50 months, the median PFS with nivolumab was 5.0 months (95% CI, 2.93 - 7.06) and the median OS was 21 months (95% CI, 12.67 - 29.32). Approximately 44% of melanoma patients responded to anti-PD-1. In the melanoma group, the expression of CCL19, CCL21, CCL5, CD274, CD3D and NKG7 genes correlated with response to nivolumab, and these genes were integrated in a genetic signature. Patients with high value of the gene signature had improved OS. Conclusion: Using the genes we selected, we were able to identify gene expression signatures associated with response to nivolumab both for NSCLC and melanoma, which were also associated with PFS and OS.

Expression of long noncoding RNA NBAT1 is associated with the outcome of patients with non-small cell lung cancer

SUMMARY OBJECTIVE Long noncoding RNA neuroblastoma-associated transcript 1 (NBAT1) has been reported to be involved in cancer progression. However, the clinical significance of NBAT1 in non-small cell lung cancer (NSCLC) is still unclear. Our present research aimed to explore whether NBAT1 serves as a biomarker for NSCLC prognosis. METHODS The expression of NBAT1 was examined by RT-PCR in tissue samples of 162 NSCLC patients and was compared with the adjacent non-tumor lung specimens. Then the association between NBAT1 expression and clinical-pathological parameters was further evaluated. Survival analysis was performed using the Kaplan-Meier method. The prognostic significance of NBAT1 expression in NSCLC patients was explored by the use of univariate and multivariate analyses. RESULTS NBAT1 expression was prominently decreased in NSCLC tissues compared with matched normal lung specimens (p < 0.01). Moreover, survival analyses indicated that patients with low expression displayed dramatically decreased 5-year overall survival (p = 0.008). CONCLUSIONS NBAT1 expression might contribute to tumor progression and poor prognosis of NSCLC and might be a new therapeutic target in NSCLC.

RESUMO OBJETIVO Há relatos de que o NBAT1 está associado à progressão do câncer. Contudo, o significado clínico do NBAT1 no câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) ainda não está claro. O objetivo da nossa pesquisa foi explorar se NBAT1 serve como biomarcador para o prognóstico de NSCLC. MÉTODOS A expressão de NBAT1 foi examinada por RT-PCR em amostras de tecido de 162 pacientes com NSCLC e comparada a amostras adjacentes não tumorais de pulmão. Em seguida, a associação entre a expressão do NBAT1 e os parâmetros clínico-patológicos foi avaliada. A análise de sobrevivência foi realizada utilizando o método Kaplan-Meier. A significância prognóstica da expressão do NBAT1 em pacientes com NSCLC foi explorada através de análises univariadas e multivariadas. RESULTADOS A expressão do NBAT1 foi claramente diminuída nos tecidos de NSCLC em comparação aos espécimes normais dos pulmões (p<0,01). Além disso, as análises de sobrevivência indicaram que pacientes com baixa expressão apresentavam uma diminuição drástica da sobrevivência global em cinco anos (p=0,008). CONCLUSÃO A expressão do NBAT1 pode contribuir para a progressão tumoral e um prognóstico negativo do NSCLC e pode ser um novo alvo de terapia no NSCLC.

Eficácia, segurança e efetividade de inibidores de checkpoint imunológico para o câncer de pulmão de células não pequenas avançado ou metastático / Efficacy, safety and effectiveness of immune checkpoint inhibitors for advanced or metastatic non small cell lung cancer

Introdução: o câncer já é a principal causa de morte prematura (abaixo dos 70 anos) em cerca de um terço dos países monitorados pela Organização Mundial da Saúde, fenômeno que se relaciona à transição epidemiológica vivida no século XXI. Dentre as neoplasias mais incidentes no mundo destacam-se os tumores de pulmão, equivalentes a 12% dos casos estimados para o ano de 2018, superando os tumores de mama, de intestino/reto e próstata. Ademais, o câncer de pulmão apresenta alta letalidade, sendo responsável por 18% dos óbitos causados por alguma neoplasia, além de um prognóstico ruim, com sobrevida de cinco anos entre 10 e 20%. A década de 2010 foi marcada pelo lançamento de anticorpos monoclonais com ação na inibição do checkpoint imunológico (pelas vias CTLA4 e PD-1/PD-L1), trazendo novas expectativas para o combate a diversos tipos de tumores, incluindo os de pulmão. Esses medicamentos trouxeram algum ganho de sobrevida e um melhor perfil de toxicidade em relação à quimioterapia tradicional, mas a um custo elevado, superando a barreira de R$ 100.000,00 por ano de tratamento. Objetivo: avaliar a eficácia, segurança e efetividade dos inibidores de checkpoint imunológico (ICI), em monoterapia, associados entre si ou associados à quimioterapia, em comparação ao tratamento tradicional para o câncer de pulmão de células não pequenas em estadiamento avançado ou metastático. Métodos: foi conduzida uma revisão sistemática com meta-análise de ensaios clínicos randomizados (ECR) e estudos observacionais publicados nas principais bases de dados eletrônicas (Cochrane Library, EMBASE, LILACS e PUBMED). Os desfechos analisados foram sobrevida global (OS), eventos adversos relacionados ao tratamento (trAE) grau 3 ou maior, eventos adversos relacionados ao uso de imunoterapia (irAE), sobrevida livre de progressão (PFS) e taxa de resposta objetiva (ORR). Resultados: dentre as 2.783 publicações identificadas na literatura, foram selecionados 19 artigos referentes a 14 ECR e apenas um artigo referente a estudo observacional. Nas meta-análises realizadas para os ECR, o uso de ICI, em monoterapia ou em associação com outro ICI ou com quimioterapia, demonstrou ser mais eficaz nos desfechos OS (diferença de média [MD] 2,66 meses; intervalo de confiança [IC] 95% 1,80 a 3,52) e ORR (risco relativo [RR] 1,47; IC95% 1,20 a 1,79). Os dados referentes à PFS não demonstraram ganho de sobrevida (MD 0,07 meses; IC95% -0,61 a 0,76). Quanto à segurança dos ICI, observou-se um melhor perfil de toxicidade no desfecho trAE (RR 0,51; IC95% 0,36 a 0,73), entretanto houve maior incidência de irAE. Também foi possível identificar associação entre a expressão da proteína de membrana PD-L1 nas células tumorais e os desfechos de sobrevida. Conclusão: apesar da heterogeneidade estatística encontrada nas meta-análises e dos conflitos de interesse identificados nos ECR, os resultados obtidos indicam que os ganhos de sobrevida são mínimos e houve incidência de irAE relevantes como colite, hipotireoidismo, hipertireoidismo e pneumonite. A carência de evidências de mundo real, com braços comparadores, somada ao alto custo por ano de vida ganho são limitações para se estimar a efetividade dessas opções terapêuticas e para incorporar essas tecnologias em sistemas de saúde de países em desenvolvimento.

Introduction: cancer has become the main cause of premature mortality (before the age of 70) in one third of the countries. This phenomenon is related to the epidemiologic transition in 21st century. Among the world's main neoplasms, lung tumors represent 12% of estimated cases in 2018, outperforming breast, colon and prostate tumors. Moreover, lung cancer show high lethality, being responsible for 18% of deaths caused by any neoplasm. The disease prognostic is poor, with a five-year survival between 10 and 20%. In 2010's there were launched monoclonal antibodies inhibiting the immune checkpoint system (CTLA4 and PD-1/PD-L1 pathways), bringing new hope against many tumors, including lung cancer. These drugs showed some survival gain and a better safety profile comparing to traditional chemotherapy. Although these benefits, they have a high cost, overcoming the R$ 100.000,00 barrier per year of treatment. Objective: to assess the efficacy, safety and effectiveness of immune checkpoint inhibitors (ICI), as monotherapy, in association with themselves or with chemotherapy, comparing with traditional treatment for advanced or metastatic non-small cell lung cancer. Methods: we did a systematic review with meta-analysis selecting randomized clinical trials (RCT) and observational studies from the main electronic database (Cochrane Library, EMBASE, LILACS e PUBMED). We analyzed overall survival (OS), treatment-related adverse events (trAE) grade 3 or greater, immune-related adverse events (irAE), progression-free survival (PFS) and objective response rate (ORR). Results: among the 2,783 publications identified on the electronic database, we selected 19 papers referring to 14 RCT and only papers of observational study. Considering the meta-analysis we did for the RCT outcomes, ICI showed more efficacy in the outcomes OS (mean difference [MD] 2.66 months; 95% confidence interval [95%CI] 1.80; 3.52) and ORR (relative risk [RR] 1.47; 95%CI 1.20; 1.79). Regarding PFS, we found inconclusive data (MD 0.07 months; 95%CI -0.61; 0,76). In terms of safety, we found a better safety profile in trAE (RR 0.51; 95%CI 0.36; 0.73), but there were high incidence of irAE. We also identified the association between membrane protein PD-L1 expression and survival outcomes. Conclusion: despite the statistical heterogeneity in the meta-analysis and the conflict of interest identified in the RCT, our results suggest small survival gain in the intention-to-treat population and relevant irAE incidence as colitis, hypothyroidism, hyperthyroidism and pneumonitis. There was a lack of real world evidence, which limited our estimates for the effectiveness of these drugs. Moreover, considering the high cost per life gained, there is a relevant barrier to incorporate these technologies in health systems of developing countries.

Sublobar resection in the treatment of elderly patients with early-stage non-small cell lung cancer / Ressecção sublobar no tratamento de pacientes idosos com câncer de pulmão não pequenas células em estágio inicial

ABSTRACT Surgical resection is the primary treatment option for early-stage non-small cell lung cancer, lobectomy being considered the standard of care. In elderly patients, physiological characteristics can limit the suitability for surgery and the extent of resection. Sublobar resection (SLR) can be offered as an alternative. The aim of this real-world analysis was to compare lobectomy and SLR in terms of recurrence and survival rates in patients over 70 years of age.

RESUMO A ressecção cirúrgica é a principal opção de tratamento para o câncer de pulmão não pequenas células em estágio inicial, sendo a lobectomia considerada o tratamento padrão. Em pacientes idosos, as características fisiológicas podem limitar a adequabilidade da cirurgia e a extensão da ressecção. A ressecção sublobar (RSL) pode ser oferecida como alternativa. O objetivo deste estudo de mundo real foi comparar a lobectomia e a RSL em termos de taxas de recidiva e de sobrevida em pacientes acima de 70 anos de idade.

HIF-1α Levels in patients receiving chemoradiotherapy for locally advanced non-small cell lung carcinoma

SUMMARY AIM To examine the relationship between treatment response and hypoxia-inducible factor-1 alpha (HIF-1α) levels in patients with locally advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) who received chemoradiotherapy (CRT). METHODS Eighty patients with NSCLC were included in the study and treated at Acibadem Mehmet Ali Aydınlar University Medical Faculty. HIF-1 α levels were measured before and after CRT by the enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) method. RESULTS Patients' stages were as follows; stage IIIA (65%) and stage IIIB (35%). Squamous histology was 45%, adenocarcinoma was 44%, and others were 11%. Chemotherapy and radiotherapy were given concurrently to 80 patients. Forty-five (56%) patients received cisplatin-based chemotherapy, and 35 (44%) received carboplatin-based chemotherapy. Serum HIF-1α levels (42.90 ± 10.55 pg/mL) after CRT were significantly lower than the pretreatment levels (63.10 ± 10.22 pg/mL, p<0.001) in patients with locally advanced NSCLC. CONCLUSION The results of this study revealed that serum HIF-1α levels decreased after CRT. Decrease of HIF-1α levels after the initiation of CRT may be useful for predicting the efficacy of CRT.

RESUMO OBJETIVO Examinar a relação entre a resposta ao tratamento e os níveis de fator 1 induzida por hipóxia (HIF-1α) em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas localmente avançado (NSCLC) que receberam quimiorradioterapia (CRT). MÉTODO Oitenta pacientes com NSCLC foram incluídos no estudo e foram tratados na Faculdade de Medicina da Acibadem Mehmet Ali Aydınlar University. O nível de HIF-1α foi medido antes e depois da TRC pelo método de ensaio imunoenzimático (ELISA). RESULTADOS Os estágios dos pacientes foram os seguintes; estágio IIIA (65%) e estágio IIIB (35%). A histologia escamosa foi de 45%, o adenocarcinoma de 44% e o outro de 11%. Quimioterapia e radioterapia foram dadas simultaneamente a 80 pacientes. Quarenta e cinco (56%) pacientes receberam quimioterapia à base de cisplatina e 35 (44%) receberam quimioterapia à base de carboplatina. Os níveis séricos de HIF-1α (42,90 ± 10,55 pg / mL) após a TRC foram significativamente menores do que os níveis pré-tratamento (63,10 ± 10,22 pg / mL, p <0,001) em pacientes com NSCLC localmente avançado. CONCLUSÃO Os resultados deste estudo revelaram que os níveis séricos de HIF-1α diminuíram após a TRC. A diminuição dos níveis de HIF-1α após o início da TRC pode ser útil para prever a eficácia da TRC.

Molecular profile of non-small cell lung cancer in northeastern Brazil / Perfil molecular do carcinoma pulmonar de células não pequenas no Nordeste brasileiro

ABSTRACT Objective: To investigate the histological subtypes and mutational profiles of non-small cell lung cancer in Brazil, looking for correlations among histological subtypes, expression of anaplastic lymphoma kinase (ALK), EGFR mutation status, and programmed death-ligand 1 (PD-L1) expression. Methods: We evaluated 173 specimens obtained from patients with lung adenocarcinoma in northeastern Brazil. Expression of PD-L1 and ALK was evaluated by immunohistochemistry; EGFR mutation status was evaluated by sequencing. We categorized the histological subtypes in accordance with the International Association for the Study of Lung Cancer/American Thoracic Society/European Respiratory Society classification. Results: The most common histological subtypes of lung adenocarcinoma were solid predominant (in 46.8%), acinar predominant (in 37.0%), and lepidic predominant (in 9.8%). ALK expression was detected in 10.4% of the samples, and 22.0% of the tumors harbored EGFR mutations. The most common EGFR mutation was an exon 21 L858R point mutation (in 45.5%), followed by an exon 19 deletion (in 36.3%). The tumor proportion score for PD-L1 expression was ≥ 50% in 18.2% of the samples, 1-49% in 32.7%, and 0% in 49.5%. The solid predominant subtype was significantly associated with wild-type EGFR status (p = 0.047). Positivity for PD-L1 expression was not found to be significantly associated with ALK expression or EGFR mutation status. Conclusions: Our results suggest that the molecular profile of non-small cell lung cancer in northeastern Brazil differs from those of populations in other regions of the country, with ALK positivity being higher than the other biomarkers. Further studies including clinical and genetic information are required to confirm these differences, as well as studies focusing on populations living in different areas of the country.

RESUMO Objetivo: Investigar os subtipos histológicos e perfis de mutação do carcinoma pulmonar de células não pequenas no Brasil, bem como as correlações entre os subtipos histológicos, a expressão do gene anaplastic lymphoma kinase (ALK, quinase do linfoma anaplásico), o estado de mutação do gene EGFR e a expressão de programmed death-ligand 1 (PD-L1, ligante de morte celular programada 1). Métodos: Avaliamos 173 espécimes provenientes de pacientes com adenocarcinoma pulmonar no Nordeste brasileiro. A expressão de PD-L1 e ALK foi avaliada por meio de imuno-histoquímica, ao passo que o estado de mutação do EGFR foi avaliado por meio de sequenciamento. Os subtipos histológicos foram classificados de acordo com a International Association for the Study of Lung Cancer/American Thoracic Society/European Respiratory Society. Resultados: Os subtipos histológicos mais comuns de adenocarcinoma pulmonar foram o predominantemente sólido (em 46,8%), o predominantemente acinar (em 37,0%) e o predominantemente lepídico (em 9,8%). A expressão de ALK foi detectada em 10,4% das amostras, e 22,0% dos tumores apresentavam mutações do gene EGFR. As mutações mais comuns do EGFR foram a mutação pontual L858R no éxon 21 (em 45,5%) e a deleção do éxon 19 (em 36,3%). O tumor proportion score relativo à expressão de PD-L1 foi ≥ 50% em 18,2% das amostras, = 1-49% em 32,7% e = 0% em 49,5%. O subtipo predominantemente sólido relacionou-se significativamente com EGFR selvagem (p = 0,047). A expressão positiva de PD-L1 não se relacionou significativamente com a expressão de ALK ou o estado de mutação do EGFR. Conclusões: Nossos resultados sugerem que o perfil molecular do carcinoma pulmonar de células não pequenas no Nordeste brasileiro difere do de populações em outras regiões do país: a expressão positiva de ALK é maior que os demais biomarcadores. Mais estudos com informações clínicas e genéticas são necessários para confirmar essas diferenças, além de estudos que se concentrem em populações em diferentes áreas do país.

Proportional weight loss in six months as a risk factor for mortality in stage IV non-small cell lung cancer / Perda de peso proporcional em seis meses como fator de risco para mortalidade no câncer de pulmão de células não pequenas estádio IV

ABSTRACT Objective: To evaluate different weight loss (WL) cut-off points as prognostic markers of 3-month survival after diagnosis of stage IV non-small cell lung cancer (NSCLC). Methods: This was a prospective study involving 104 patients with metastatic (stage IV) NSCLC who were admitted to a cancer treatment center in southern Brazil between January of 2014 and November of 2016. We evaluated total WL and WL per month, as well as WL and WL per month in the 6 months preceding the diagnosis. The patients were followed for 3 months after diagnosis. A Cox proportional hazards regression model and Kaplan-Meier curves were used in order to evaluate 3-month survival. Results: The median WL in the 6 months preceding the diagnosis was 6% (interquartile range, 0.0-12.9%). Patients with WL ≥ 5% had a median survival of 78 days, compared with 85 days for those with WL < 5% (p = 0.047). Survival at 3 months was 72% for the patients with WL ≥ 5% (p = 0.047), 61% for those with WL ≥ 10% (p < 0.001), and 45% for those with WL ≥ 15% (p < 0.001). In the multivariate analysis, the hazard ratio for risk of death was 4.51 (95% CI: 1.32-15.39) for the patients with WL ≥ 5%, 6.34 (95% CI: 2.31-17.40) for those with WL ≥ 10%, and 14.17 (95% CI: 5.06-39.65) for those with WL ≥ 15%. Conclusions: WL in the 6 months preceding the diagnosis of NSCLC is a relevant prognostic factor and appears to be directly proportional to the rate of survival at 3 months.

RESUMO Objetivo: Avaliar diferentes pontos de corte da perda de peso (PP) como marcadores prognósticos de sobrevida em 3 meses após o diagnóstico de câncer de pulmão de células não pequenas estádio IV (CPCNP). Métodos: Estudo prospectivo envolvendo 104 pacientes com CPCNP metastático (estádio IV) que foram internados em um centro de tratamento de câncer no sul do Brasil entre janeiro de 2014 e novembro de 2016. Avaliamos a PP total e PP por mês, bem como PP e PP por mês nos 6 meses anteriores ao diagnóstico. Os pacientes foram acompanhados por 3 meses após o diagnóstico. Um modelo de regressão de riscos proporcionais de Cox e curvas de Kaplan-Meier foram utilizados para avaliar a sobrevida em 3 meses. Resultados: A mediana da PP nos 6 meses anteriores ao diagnóstico foi de 6% (intervalo interquartil, 0,0-12,9%). Pacientes com PP ≥ 5% tiveram uma sobrevida mediana de 78 dias, comparados a 85 dias para aqueles com PP < 5% (p = 0,047). A sobrevida em 3 meses foi de 72% para os pacientes com PP ≥ 5% (p = 0,047), 61% para aqueles com PP ≥ 10% (p < 0,001) e 45% para aqueles com PP ≥ 15% (p < 0,001). Na análise multivariada, a taxa de risco para óbito foi de 4,51 (IC95%: 1,32-15,39) para os pacientes com PP ≥ 5%, 6,34 (IC95%: 2,31-17,40) para aqueles com PP ≥ 10%, e 14,17 (IC95%: 5,06-39,65) para aqueles com PP ≥ 15%. Conclusões: A PP nos 6 meses anteriores ao diagnóstico de CPCNP é um fator prognóstico relevante e parece ser diretamente proporcional à taxa de sobrevida em 3 meses.

Lung cancer: changes in histology, gender, and age over the last 30 years in Brazil / Câncer de pulmão: mudanças na histologia, sexo e idade nos últimos 30 anos no Brasil

ABSTRACT Objective: To describe the trends in tumor histology, gender and age among patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) treated with lung resection. The histology of lung cancer has changed in developed countries, and there is still little information available on the topic for developing countries. Methods: This was a retrospective study of 1,030 patients with NSCLC treated with lung resection between 1986 and 2015 at a university hospital in southern Brazil. Differences in histology, stage, and type of surgery were analyzed by gender and for three periods (1986-1995, 1996-2005, and 2006-2015). Results: Most (64.5%) of the patients were males, and the main histological types were squamous cell carcinoma (in 40.6%) and adenocarcinoma (in 44.5%). The mean age at surgery during the first period was 56.4 years for women and 58.9 years for men, compared with 62.2 for women and 64.6 for men in the third period (p < 0.001). The proportion of females increased from 26.6% in the first period to 44.1% in the third. From the first to the third period, the proportion of patients with squamous cell carcinoma decreased from 49.6% to 34.8% overall (p < 0.001), decreasing to an even greater degree (from 38.9% to 23.2%) among men. Among the NSCLC patients in our sample, females with adenocarcinoma accounted for 11.9% in the first period and 24.0% in the third period (p < 0.001). Conclusions: As has been seen in developed countries, the rates of lung cancer in females in southern Brazil have been rising over the last three decades, although they have yet to surpass those observed for males in the region. The incidence of squamous cell carcinoma has decreased in males, approaching adenocarcinoma rates, whereas adenocarcinoma has significantly increased among women.

RESUMO Objetivo: Descrever as tendências da histologia do tumor, do gênero e da idade em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (CPCNP) tratados com ressecção pulmonar. A histologia do câncer de pulmão mudou em países desenvolvidos, e ainda há pouca informação disponível sobre o tema em países em desenvolvimento. Métodos: Estudo retrospectivo com 1.030 pacientes com CPCNP tratados através de ressecção pulmonar entre 1986 e 2015 em um hospital universitário no sul do Brasil. As diferenças em histologia, estádio e tipo de cirurgia foram analisadas por gênero e em três períodos (1986-1995, 1996-2005 e 2006-2015). Resultados: A maioria dos pacientes (64,5%) era do sexo masculino, e os principais tipos histológicos foram carcinoma de células escamosas (40,6%) e adenocarcinoma (44,5%). A média de idade à cirurgia durante o primeiro período foi de 56,4 anos para mulheres e de 58,9 anos para homens, enquanto essa foi de 62,2 para mulheres e 64,6 para homens no terceiro período (p < 0,001). A proporção de mulheres aumentou de 26,6% no primeiro período para 44,1% no terceiro. Do primeiro ao terceiro período, a proporção de pacientes com carcinoma de células escamosas diminuiu de 49,6% para 34,8% no total (p < 0,001), diminuindo para um grau ainda maior (de 38,9% para 23,2%) entre os homens. Entre os pacientes com CPCNP em nossa amostra, mulheres com adenocarcinoma representaram 11,9% no primeiro período e 24,0% no terceiro período (p < 0,001). Conclusões: Como se observa em países desenvolvidos, as taxas de câncer de pulmão em mulheres no sul do Brasil têm aumentado nas últimas três décadas, embora ainda não tenham superado as observadas em homens na região. Entre homens no sul do Brasil, a incidência de carcinoma de células escamosas diminuiu, aproximando-se a de adenocarcinoma. A incidência de adenocarcinoma entre mulheres no sul do Brasil aumentou significativamente.

Estimated costs of advanced lung cancer care in a public reference hospital / Estimativa dos custos da assistência do câncer de pulmão avançado em hospital público de referência

ABSTRACT OBJECTIVE To estimate the direct medical costs of advanced non-small cell lung cancer care. METHODS We assessed a cohort of 277 patients treated in the Brazilian National Cancer Institute in 2011. The costs were estimated from the perspective of the hospital as a service provider of reference for the Brazilian Unified Health System. The materials and procedures used were identified and quantified, per patient, and we assigned to them monetary values, consolidated in phases of the assistance defined. The analyses had a descriptive character with costs in Real (R$). RESULTS Overall, the cohort represented a cost of R$2,473,559.91, being 71.5% related to outpatient care and 28.5% to hospitalizations. In the outpatient care, costs with radiotherapy (34%) and chemotherapy (22%) predominated. The results pointed to lower costs in the initial phase of treatment (7.2%) and very high costs in the maintenance phase (61.6%). Finally, we identified statistically significant differences of average cost by age groups, education levels, physical performance, and histological type. CONCLUSIONS This study provides a current, useful, and relevant picture of the costs of patients with non-small cell lung cancer treated in a public hospital of reference and it provides information on the magnitude of the problem of cancer in the context of public health. The results confirm the importance of radiation treatment and hospitalizations as the main components of the cost of treatment. Despite some losses of follow-up, we assess that, for approximately 80% of the patients included in the study, the estimates presented herein are satisfactory for the care of the disease, from the perspective of a service provider of reference of the Brazilian Unified Health System, as it provides elements for the management of the service, as well as for studies that result in more rational forms of resource allocation.

RESUMO OBJETIVO Estimar os custos médicos diretos da assistência ao câncer de pulmão não pequenas células avançado. MÉTODOS Foi avaliada uma coorte de 277 pacientes matriculados no Instituto Nacional do Câncer em 2011. Os custos foram estimados sob a perspectiva do hospital como prestador de serviços de referência para o SUS. Insumos e procedimentos utilizados foram identificados e quantificados, por paciente, sendo a eles atribuídos valores monetários, consolidados por fases da assistência definidas. As análises tiveram caráter descritivo com custos em reais (R$). RESULTADOS Em termos globais, a coorte representou um custo de R$2.473.559,91, sendo 71,5% relacionados à atenção ambulatorial e 28,5% as internações. Na atenção ambulatorial, predominaram os custos com radioterapia (34%) e quimioterapia (22%). Os resultados apontaram para custos menores na fase inicial de tratamento (7,2%) e custos muito elevados na fase de manutenção (61,6%). Por fim, identificaram-se diferenças estatisticamente significativas das médias dos custos por faixas etárias, níveis de escolaridade, desempenho físico e tipo histológico. CONCLUSÕES Este estudo fornece um retrato atual, útil e relevante sobre os custos de pacientes com câncer de pulmão não pequenas células assistidos em um hospital público de referência e provê elementos sobre a magnitude do problema do câncer no âmbito da saúde pública. Os resultados ratificam a importância do tratamento radioterápico e das internações como principais componentes de custo do tratamento. Apesar de algumas perdas de seguimento avalia-se que, para cerca de 80% dos pacientes incluídos no estudo, as estimativas aqui apresentadas sejam satisfatoriamente fidedignas ao cuidado da doença, sob a perspectiva de um prestador de referência do SUS, fornecendo elementos para a gestão do serviço, bem como para estudos que redundem em formas mais racionais de alocação de recursos.

Factors associated with disease-specific survival of patients with non-small cell lung cancer / Fatores associados à sobrevida doença-específica em pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas

ABSTRACT Objective: Lung cancer is a global public health problem and is associated with high mortality. Lung cancer could be largely avoided by reducing the prevalence of smoking. The objective of this study was to analyze the effects of social, behavioral, and clinical factors on the survival time of patients with non-small cell lung cancer treated at Cancer Hospital I of the José Alencar Gomes da Silva National Cancer Institute, located in the city of Rio de Janeiro, Brazil, between 2000 and 2003. Methods: This was a retrospective hospital cohort study involving 1,194 patients. The 60-month disease-specific survival probabilities were calculated with the Kaplan-Meier method for three stage groups. The importance of the studied factors was assessed with a hierarchical theoretical model after adjustment by Cox multiple regression. Results: The estimated 60-month specific-disease lethality rate was 86.0%. The 60-month disease-specific survival probability ranged from 25.0% (stages I/II) to 2.5% (stage IV). The performance status, the intention to treat, and the initial treatment modality were the major prognostic factors identified in the study population. Conclusions: In this cohort of patients, the disease-specific survival probabilities were extremely low. We identified no factors that could be modified after the diagnosis in order to improve survival. Primary prevention, such as reducing the prevalence of smoking, is still the best method to reduce the number of people who will suffer the consequences of lung cancer.

RESUMO Objetivo: O câncer de pulmão é um problema de saúde pública global e é associado a elevada mortalidade. Ele poderia ser evitado em grande parte com a redução da prevalência do tabagismo. O objetivo deste estudo foi analisar os efeitos de fatores sociais, comportamentais e clínicos sobre o tempo de sobrevida de pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas atendidos, entre 2000 e 2003, no Hospital do Câncer I do Instituto Nacional de Câncer José Alencar Gomes da Silva, localizado na cidade do Rio de Janeiro. Métodos: Estudo retrospectivo de coorte hospitalar com 1.194 pacientes. As probabilidades de sobrevida doença-específica em 60 meses foram calculadas com o método de Kaplan-Meier para três grupos de estadiamento. A importância dos fatores estudados foi avaliada por um modelo teórico hierarquizado após o ajuste de modelos de regressão múltipla de Cox. Resultados: Foi estimada uma taxa de letalidade doença-específica em 60 meses de 86,0%. A probabilidade de sobrevida doença-específica em 60 meses variou de 25,0%, nos estádios iniciais, a 2,5%, no estádio IV. A situação funcional, a intenção e a modalidade do tratamento inicial foram os principais fatores prognósticos identificados na população estudada. Conclusões: As probabilidades de sobrevida doença-específica estimadas na amostra estudada foram muito baixas, e não foram identificados fatores que pudessem ser modificados após o diagnóstico visando uma melhora da sobrevida. A prevenção primária, como a redução da prevalência do tabagismo, ainda é a melhor forma de evitar que mais pessoas sofram as consequências do câncer de pulmão.

Impacto do 18F-FDG PET/CT no estadiamento de pacientes com câncer de pulmão: chave para melhorar o tratamento / The impact of 18F-FDG PET/CT in staging of non-small cell lung cancer patients: the key to improve patient treatment strategy

O câncer de pulmão lidera a causa de mortes relacionadas ao câncer em homens e mulheres em todo o mundo. O mais comum é o câncer do pulmão de células não pequenas (NSCLC), sendo essencial o seu estadiamento preciso para a escolha do tratamento. A tomografia por emissão de pósitrons (PET) com 18F-fluorodeoxiglicose (18F-FDG) pode fornecer informações molecular e metabólica que, quando adquiridas simultaneamente com tomografia computadorizada (TC), constituemse instrumento muito útil no diagnóstico e no estadiamento do câncer. O estadiamento do câncer de pulmão é importante para evitar cirurgias desnecessárias, e reduzir a morbidade e os custos do tratamento. Este estudo objetivou analisar o impacto da 18F-FDG PET/TC na avaliação de pacientes com NSCLC na realidade brasileira. Foram incluídos 26 pacientes com diagnóstico histopatológico de NSCLC que foram submetidos a estadiamento em dois momentos com: 1. Imagens morfológicas (raios-x e TC); 2. 18F-FDG PET/CT. A 18F-FDG PET/CT mudou 30% o estadiamento linfonodal classificado como operável com alta sensibilidade e valor preditivo negativo. Em relação ao estádio de metástase, a 18F-FDG PET/CT aumentou em 11,5% a detecção de metástases não detectadas. A 18F-FDG PET/CT reduziu significativamente o número de pacientes classificados como operáveis, evitando a realização de toracotomia desnecessária em 19,2% dos casos. A informação metabólica obtida pela 18F-FDG PET/CT demonstrou melhor precisão quando comparada com métodos anatômicos na detecção de linfonodos e metástases à distância. Assim, demonstra impacto importante na estratégia e nos custos relacionados com o tratamento.

Lung cancer leads the cause of cancer-related deaths in men and women around the world. The most common is non-small cell lung cancer (NSCLC). Fast and accurate staging is essential for choosing treatment for NSCLC. The positron emission tomography (PET) with 18F-fluorodeoxyglucose (18F-FDG) can provide molecular and metabolic information, which acquired simultaneously with computed tomography (CT), has proved to be a very useful tool in the cancer diagnosis and staging. Identifying the stage of lung cancer is important to avoid unnecessary surgeries, reducing morbidity and treatment costs. This study aims to examine the impact of 18F-FDG PET/CT in the initial evaluation of patients with NSCLC in the Brazilian reality. Twenty-six patients with histopathologic diagnosis of NSCLC were included. They underwent staging in two separated moments: first with morphological images (x-ray and computed tomography scan) and after with 18F-FDG PET/CT. The performance of 18F-FDG PET/CT changed lymph node staging in around 30% of the patients initially classified as potentially operable, with high sensitivity and negative predictive values. Regarding the stage of metastasis, 18F-FDG PET/CT increased by 11.5% the detection of metastasis not previously detected. About the clinical staging, using the 18F-FDG PET/CT significantly reduced the number of patients classified as potentially operable in the early stages, avoiding the use of unnecessary thoracotomies in 19.2% of patients. The metabolic information obtained by 18F-FDG PET/CT demonstrated better accuracy when comparated to anatomic methods in the detection of lymph node and distant metastases. Thus, having important impact on therapeutic strategy and treatment cost related.

The impact of erlotinib use in non-small-cell lung cancer patients treated in a private reference general hospital and in a private cancer clinic from 2005 to 2011 / O impacto do uso do erlotinibe em pacientes portadores de neoplasia de pulmão de não pequenas células tratados em um hospital geral de referência e clínica particular de oncologia no período de 2005 a 2011

ABSTRACT Objective: To report the demographic data and clinical outcomes of non-small-cell lung cancer patients exposed to erlotinib in any line of treatment. Methods: This was a retrospective cohort study of nonsmall-cell lung cancer patients from a reference general hospital and a private oncology clinic, who received erlotinib from 2005 to 2011. Statistical analysis was performed and we evaluated demographic data and response to treatment, by correlating the results of this first cohort published in Brazil with results of current literature. Results: A total of 44 patients were included; 65.9% were diagnosed with adenocarcinoma, and 63.6% had metastatic disease. The mean age was 63.3 years. The median follow-up was 47.9 months. Epidermal growth factor receptor mutation screening was performed in 22.7% of patients (n=10), with mutation present in 30% of patients. The median overall survival was 46.3 months, and there was a higher probability of survival at 60 months for females compared to males (29.4% versus 15.8%; p=0.042). The other variables did not present significant statistical difference. Conclusion: We collected the largest cohort of patients with non-small-cell lung cancer who have used erlotinib in Brazil to date, and demonstrated that outcomes of patients treated at our clinic during the study period were consistent with the results of current literature in similar patients. .

RESUMO Objetivo: Relatar as características demográficas e a evolução de pacientes com neoplasia de pulmão de não pequenas células que receberam erlotinibe em qualquer linha de tratamento. Métodos: Coletamos retrospectivamente dados de pacientes portadores de neoplasia de pulmão de não pequenas células que receberam erlotinibe em qualquer linha de tratamento em um hospital geral de referência e em uma clínica particular de oncologia em São Paulo, no período de 2005 a 2011. Foi realizada a análise estatística e foram avaliados aspectos demográficos e resposta ao tratamento estabelecido, correlacionando os resultados dessa primeira coorte publicada no Brasil com resultados da literatura vigente. Resultados: Foram avaliados 44 pacientes, dos quais 65,9% eram portadores de adenocarcinoma e 63,6% tinham doença metastática. A média de idade foi de 63,3 anos. O seguimento mediano foi de 47,9 meses. A pesquisa de mutação do receptor do fator de crescimento epidérmico foi realizada em 22,7% dos pacientes (n=10), resultando positiva em 30% dos avaliados. A sobrevida global mediana foi de 46,3 meses, e observou-se uma probabilidade maior de sobrevida em 60 meses para o grupo feminino, quando comparado ao grupo masculino (29,4% versus 15,8%; p=0,042). As demais variáveis não apresentaram diferença estatística significativa. Conclusão: Coletamos a maior sequência de pacientes com neoplasia de pulmão de não pequenas células que fizeram uso de erlotinibe no Brasil até a data vigente e demonstramos que a evolução dos pacientes tratados no período avaliado teve resultados concordantes com os da literatura vigente em pacientes semelhantes. .

PET/CT imaging in lung cancer: indications and findings / PET/TC em câncer de pulmão: indicações e achados

The use of PET/CT imaging in the work-up and management of patients with lung cancer has greatly increased in recent decades. The ability to combine functional and anatomical information has equipped PET/CT to look into various aspects of lung cancer, allowing more precise disease staging and providing useful data during the characterization of indeterminate pulmonary nodules. In addition, the accuracy of PET/CT has been shown to be greater than is that of conventional modalities in some scenarios, making PET/CT a valuable noninvasive method for the investigation of lung cancer. However, the interpretation of PET/CT findings presents numerous pitfalls and potential confounders. Therefore, it is imperative for pulmonologists and radiologists to familiarize themselves with the most relevant indications for and limitations of PET/CT, seeking to protect their patients from unnecessary radiation exposure and inappropriate treatment. This review article aimed to summarize the basic principles, indications, cancer staging considerations, and future applications related to the use of PET/CT in lung cancer.

O uso de PET/TC na avaliação e manejo de pacientes com câncer de pulmão aumentou substantivamente durante as últimas décadas. A capacidade de combinar informações funcionais e anatômicas permite a PET/TC analisar diversos aspectos do câncer de pulmão, desde um estadiamento mais preciso da doença até a capacidade de prover dados úteis na caracterização de nódulos pulmonares indeterminados. Além disso, a acurácia de PET/TC tem se demonstrado maior do que a de modalidades convencionais em alguns cenários, tornando a PET/CT um valioso método não invasivo para a investigação de câncer de pulmão. Entretanto, a interpretação dos achados de PET/TC apresenta numerosas armadilhas e potenciais fatores de confusão. Portanto, é imperativo que pneumologistas e radiologistas familiarizem-se com as principais indicações e limitações desse método, com o intuito de proteger os pacientes da exposição desnecessária à radiação e de terapias inapropriadas. Este artigo de revisão objetivou sumarizar os princípios básicos, indicações, considerações sobre o estadiamento tumoral e futuras aplicações de PET/TC em câncer de pulmão.

Assessment of quality of life in patients with advanced non-small cell lung carcinoma treated with a combination of carboplatin and paclitaxel / Avaliação da qualidade de vida de pacientes com carcinoma pulmonar de células não pequenas em estágio avançado, tratados com carboplatina associada a paclitaxel

OBJECTIVE: Non-small cell lung carcinoma (NSCLC) is the most common type of lung cancer. Most patients are diagnosed at an advanced stage, palliative chemotherapy therefore being the only treatment option. This study was aimed at evaluating the health-related quality of life (HRQoL) of advanced-stage NSCLC patients receiving palliative chemotherapy with carboplatin and paclitaxel. METHODS: This was a multiple case study of advanced-stage NSCLC outpatients receiving chemotherapy at a public hospital in Rio de Janeiro, Brazil. The European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionnaire was used in conjunction with its supplemental lung cancer-specific module in order to assess HRQoL. RESULTS: Physical and cognitive functioning scale scores differed significantly among chemotherapy cycles, indicating improved and worsened HRQoL, respectively. The differences regarding the scores for pain, loss of appetite, chest pain, and arm/shoulder pain indicated improved HRQoL. CONCLUSIONS: Chemotherapy was found to improve certain aspects of HRQoL in patients with advanced-stage NSCLC. .

OBJETIVO: O carcinoma pulmonar de células não pequenas (CPCNP) é tipo mais comum de câncer de pulmão. Como a maioria dos pacientes é diagnosticada em estágio avançado, a quimioterapia paliativa é a única opção de tratamento. Este estudo avaliou a qualidade de vida relacionada à saúde (QVRS) de pacientes com CPCNP avançado no decorrer da quimioterapia paliativa com carboplatina e paclitaxel. MÉTODOS: Trata-se de um estudo de casos múltiplos de pacientes ambulatoriais com CPCNP em estágio avançado recebendo quimioterapia em um hospital público no Rio de Janeiro (RJ). Para a avaliação da QVRS, foram usados o European Organization for Research and Treatment of Cancer Core Quality of Life Questionnaire e seu módulo específico para câncer de pulmão. RESULTADOS: Houve diferenças significativas na pontuação nas escalas de capacidade física e cognitiva durante a quimioterapia, indicando melhora e piora da QVRS, respectivamente. As diferenças na pontuação nos itens dor, perda de apetite, dor no tórax e dor no braço ou ombro indicaram melhora da QVRS. CONCLUSÕES: Observou-se que a quimioterapia melhora alguns aspectos da QVRS de pacientes com CPCNP avançado. .

Budget impact from the incorporation of positron emission tomography - computed tomography for staging lung cancers / Impacto orçamentário da incorporação da tomografia de emissão de pósitrons - tomografia computadorizada para estadiamento de câncer pulmonar

OBJECTIVE To estimate the budget impact from the incorporation of positron emission tomography (PET) in mediastinal and distant staging of non-small cell lung cancer.METHODS The estimates were calculated by the epidemiological method for years 2014 to 2018. Nation-wide data were used about the incidence; data on distribution of the disease´s prevalence and on the technologies' accuracy were from the literature; data regarding involved costs were taken from a micro-costing study and from Brazilian Unified Health System (SUS) database. Two strategies for using PET were analyzed: the offer to all newly-diagnosed patients, and the restricted offer to the ones who had negative results in previous computed tomography (CT) exams. Univariate and extreme scenarios sensitivity analyses were conducted to evaluate the influence from sources of uncertainties in the parameters used.RESULTS The incorporation of PET-CT in SUS would imply the need for additional resources of 158.1 BRL (98.2 USD) million for the restricted offer and 202.7 BRL (125.9 USD) million for the inclusive offer in five years, with a difference of 44.6 BRL (27.7 USD) million between the two offer strategies within that period. In absolute terms, the total budget impact from its incorporation in SUS, in five years, would be 555 BRL (345 USD) and 600 BRL (372.8 USD) million, respectively. The costs from the PET-CT procedure were the most influential parameter in the results. In the most optimistic scenario, the additional budget impact would be reduced to 86.9 BRL (54 USD) and 103.8 BRL (64.5 USD) million, considering PET-CT for negative CT and PET-CT for all, respectively.CONCLUSIONS The incorporation of PET in the clinical staging of non-small cell lung cancer seems to be financially feasible considering the high budget of the Brazilian Ministry of Health. The potential reduction in the number of unnecessary surgeries may cause the available resources to be more efficiently allocated.

OBJETIVO Estimar o impacto orçamentário da incorporação da tomografia por emissão de pósitrons (PET) no estadiamento mediastinal e à distância do câncer pulmonar de células não pequenas.MÉTODOS As estimativas foram calculadas pelo método epidemiológico para os anos de 2014 a 2018. Utilizaram-se dados nacionais de incidência; de distribuição de doença e acurácia das tecnologias procedentes da literatura, e de custos, de estudo de microcustos e das bases de dados do Sistema Único de Saúde. Analisaram-se duas estratégias de uso da PET: oferta a todos os pacientes recém-diagnosticados, e restrita àqueles que apresentassem resultados negativos de tomografia computadorizada (TC) prévia. Foram realizadas análises de sensibilidade univariadas e por cenários extremos para avaliar influência de fontes de incertezas nos parâmetros utilizados.RESULTADOS A incorporação da PET-TC ao Sistema Único de Saúde implicaria na necessidade de recursos adicionais de R$158,1 (US$98,2) milhões para oferta restrita a R$202,7 (US$125,9) milhões para oferta abrangente em cinco anos, com diferença entre as duas estratégias de oferta de R$44,6 (US$27,7) milhões no período. Em termos absolutos, o impacto orçamentário total da incorporação no Sistema Único de Saúde, em cinco anos, seria de R$555 (US$345) e R$600 (US$372,8) milhões, respectivamente. Custos do procedimento PET-TC foram o parâmetro de maior influência nos resultados. No cenário por extremos mais otimista, os impactos orçamentários incrementais reduzir-se-iam para R$86,9 (US$54) e R$103,8 (US$64,5) milhões, considerando PET-TC para TC negativa e PET-TC para todos, respectivamente.CONCLUSÕES A incorporação da PET no estadiamento clínico do câncer pulmonar de células não-pequenas parece ser financeiramente factível frente à magnitude do orçamento do Ministério da Saúde. A potencial redução no número de cirurgias desnecessárias pode produzir maior eficiência na alocação dos recursos disponíveis.

Is diabetes mellitus a negative prognostic factor for the treatment of advanced non-small-cell lung cancer?

BACKGROUND: It has been demonstrated that there are a lot of different prognostic factors which are worthy of consideration whereas diabetes mellitus (DM) has not been clearly or consistently identified as a prognostic value in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). The aim of this study was to investigate the prognostic significance of the characteristics of patients in advanced NSCLC. Specifically, we investigated the impact of DM for progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) in patients receiving first-line platinum-based doublets chemotherapy. METHODS: We retrospectively reviewed 442 patients with advanced NSCLC. DM and other potential prognostic variables were chosen for analysis in this study. Univariate and multivariate analyses were conducted to identify prognostic factors associated with survival. RESULT: The results of univariate analysis for OS were identified as having prognostic significance: performance status (p<0.001), stage (p<0.001), DM (p<0.001), liver metastasis (p=0.02) and brain metastasis (p<0.001). Stage, diabetes mellitus, and liver metastasis were identified as having prognostic significance for PFS. Multivariate analysis showed that poor performance status, presence of DM and advanced stage were considered independent negative prognostic factors for OS (p 0.001, p<0.001 and p<0.001 respectively). Furthermore, DM and stage were considered independent negative prognostic factors for PFS (p 0.005 and p 0.001 respectively). CONCLUSION: In conclusion, DM at the time of diagnosis was associated with the negative prognostic importance for PFS and OS in the advanced stage patients who were receiving first-line platinum-based doublets chemotherapy. In addition poor performance status and advanced stage were identified as negative prognostic factors.

Metformin synergistically enhances antiproliferative effects of cisplatin and etoposide in NCI-H460 human lung cancer cells / Metformina sinergicamente potencializa os efeitos antiproliferativos de cisplatina e etoposideo em linhagem de celulas de cancer humano de pulmao NCI-H460

OBJECTIVE: To test the effectiveness of combining conventional antineoplastic drugs (cisplatin and etoposide) with metformin in the treatment of non-small cell lung cancer in the NCI-H460 cell line, in order to develop new therapeutic options with high efficacy and low toxicity. METHODS: We used the 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT) assay and calculated the combination index for the drugs studied. RESULTS: We found that the use of metformin as monotherapy reduced the metabolic viability of the cell line studied. Combining metformin with cisplatin or etoposide produced a synergistic effect and was more effective than was the use of cisplatin or etoposide as monotherapy. CONCLUSIONS: Metformin, due to its independent effects on liver kinase B1, had antiproliferative effects on the NCI-H460 cell line. When metformin was combined with cisplatin or etoposide, the cell death rate was even higher. .

OBJETIVO: Testar a eficácia da combinação terapêutica de antineoplásicos convencionais (cisplatina e etoposídeo) com metformina em linhagem celular NCI-H460 de câncer de pulmão não pequenas células, a fim de desenvolver novas possibilidades terapêuticas com eficácia superior e reduzida toxicidade. MÉTODOS: Foi utilizado o ensaio de brometo de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazólio (MTT) e calculado o índice de combinação dos fármacos estudados. RESULTADOS: Observamos que o uso de metformina em monoterapia reduziu a viabilidade celular metabólica da linhagem de células estudada. O uso de metformina em combinação com cisplatina ou etoposídeo foi sinérgico e superior à monoterapia com cisplatina ou etoposídeo. CONCLUSÕES: A metformina, devido às suas ações independentes em liver kinase B1, apresentou atividade antiproliferativa na linhagem NCI-H460 e, em combinação com cisplatina ou etoposídeo, ampliou a taxa de morte celular. .